皂苷、生物碱、多糖等天然药物对肠道菌群的调节作用、代谢转化
肠道菌群是人体最重要的微生态系统，大量研究表明，中药等天然活性成分影响肠道微生态的平衡，同时，肠道微生物产生的多种酶也会代谢转化药物中的活性分子，从而影响药物的生物利用度及其药理活性。本文主要通过皂苷、生物碱、多糖等天然药物对肠道菌群组成结构的调节作用、肠道菌群对中药活性成分的代谢转化等方面进行综述，以期为中药与肠道菌群互作方面的研究提供参考。
中药活性成分对肠道菌群的调节作用
皂苷
活性皂苷是人参、甘草和柴胡等许多中草药的有效成分，具有抗菌、抗癌等生物性。LONG等研究发现，人参皂苷Rg1可上调结肠炎小鼠肠内毛螺菌科的相对丰度，下调葡萄球菌、拟杆菌、普雷沃氏菌、真杆菌属的相对丰度，调节炎症因子水平，从而修复肠道粘膜屏障缓解结肠炎。Tian等发现绞股蓝皂苷可以恢复四氯化碳肝损伤小鼠模型的肠道菌群丰度，改善相关菌群代谢活动，减轻四氯化碳导致的肝损伤。此外，绞股蓝皂苷还可增加APCMin/+模型小鼠肠道内有益菌，减少硫酸盐还原菌，增强肠道粘膜屏障，从而抑制肿瘤生长。
生物碱
小檗碱是草药中的一种天然异喹啉生物碱，中药黄连的活性成分，具有抑制炎症、降低血脂、血糖、调节免疫、调控肠道微生物等多种生物活性。CUI等研究表明，小檗碱还可通过降低脱硫弧菌属等致病菌属，增加有益菌真菌属，恢复肠道微生态平衡，从而有效缓解溃疡性结肠炎。小檗碱增加大鼠肠道拟杆菌、乳酸菌丰度，下调变形杆菌丰度，改变了肠道紧密连接蛋白和外排转运蛋白的表达，影响肠道的吸收转运功能。Liu等发现，小檗碱可以改善2型糖尿病患者的肠道菌群，促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，抑制大肠杆菌的生长，从而降低肠道脂多糖水平，达到控制血糖的效果。
多糖黄芪
多糖是中药黄芪中的有效成分，具有调控血脂、血糖和免疫调节等功效。董涵等发现黄芪多糖能有效地调节SD大鼠肠道内微生物菌群结构，促进丁酸产盐菌属、魏斯氏菌属、理研菌属、乳酸杆菌属等有益菌的增殖，抑制肠杆菌属、拟杆菌属等有害菌的生长，通过影响以厚壁门为核心的6个门微生物在菌群间相互作用，从而影响肠道整体微生物多样性。Li等研究发现人参多糖显著改变了抗生素相关腹泻小鼠的肠道微生物多样性，在门水平上，显著增加了厚壁菌门的相对丰度，降低了拟杆菌门、变形菌门、放线菌门的相对丰度；在属水平上，人参多糖提高了乳酸杆菌、乳球菌属、链球菌的相对丰度，但降低了拟杆菌属的相对丰度。人参多糖恢复了肠道微生态平衡，促进了肠道黏膜的恢复。
肠道菌群对中药活性成分的代谢转化
人参皂苷
中药皂苷主要分为三萜皂苷和甾体皂苷，许多中草药如远志、桔梗、甘草、知母和柴胡等的主要有效成分都含有皂苷。皂苷类成分也是人参中主要的活性成分，目前已经分离得到的成分有30多种。大多数皂苷类药物成分属于前药，需要经过体内肠道微生物的代谢转化方可发挥抗肿瘤、降血脂、降血糖等药理活性。王毅等通过离体和整体实验研究大鼠及人的肠道内细菌对人参皂苷Rg1的代谢作用，结果证实，人参皂苷Rg1在人体内的代谢途径为：“人参皂苷Rg1->人参皂苷Rh1->原人参三醇”，在大鼠体内的代谢途径为：“人参皂苷Rg1->人参皂苷Rh1/人参皂苷F1->原人参三醇”；人参皂苷Rb1具有抑制肿瘤的功效，研究发现，其在人和大鼠肠道内的主要代谢途径为：“人参皂苷Rb1->人参皂苷Rd->人参皂苷F2->Compound K->20(S)-原人参二醇”。Dong WW等通过比较高效代谢组(HEM)和低效代谢组(LEM)发现，拟杆菌门S24-7菌科、产碱杆菌科和韦荣球菌科在高效代谢大鼠肠道中的丰度较高，并进一步分离了将动物人参皂苷Rb1代谢为人参皂苷Rd的动物双歧杆菌GM1。
黄酮类化合物
黄酮类化合物具有较高的药用价值，这些化合物用于预防心脑血管疾病、降低血管脆性、止咳、抗自由基、降低血脂和胆固醇等，在自然中广泛存在，天然药物中的黄酮类化合物大部分与糖结合成苷的形式存在，少部分以游离的形式存在，黄酮类化合物经口摄入体内，极少部分通过十二指肠吸收进入血液，大部分黄酮苷类化合物在胃肠道内经过肠道菌群作用，水解、还原、去羟基、酶降解代谢转化为酚酸等小分子被机体吸收，从而发挥药效，提高黄酮类化合物的生物利用度。为探究肠道菌群在黄芩苷的抗瘙痒活性中的影响，Trinh等将人粪便微生物菌群和黄芩苷进行厌氧培养，并分离得到其代谢产物黄芩素和木蝴蝶素A，通过腹腔注射代谢产物能够显著缓解组胺诱导的抓挠行为。相比之下，口服黄芩苷则对抗组胺具有更显著的效果。综上所述，口服黄芩苷可能被肠道菌群代谢为黄芩素和木蝴蝶素A，从而抵抗组胺引起的瘙痒反应。
生物碱类化合物
生物碱是自然界中一类含氮碱性有机化合物，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。分子结构通常包含醚键和配位键，在肠道菌群的作用下易被水解。2015年，蒋建东和王琰课题组合作采用LC-MS/MS和气相色谱-质谱法在大鼠尿液、胆汁和粪便中对小檗碱的代谢物进行检测，并在粪便中检测出一种新的代谢物——二氢小檗碱，并通过检测其他组织器官进一步证实二氢小檗碱仅在肠道中代谢产生，通过将肠道菌和小檗碱体外共孵育检测代谢产物，最终确定二氢小檗碱由肠道菌代谢产生。为了进一步探究内脏器官中未检测出小檗碱的原因，通过将小肠匀浆和二氢小檗碱共培养，证实了二氢小檗碱在肠道中几乎完全被转化为小檗碱。综上所述，肠道菌中的硝基还原酶可以促进小檗碱转化为二氢小檗碱，二氢小檗碱被肠组织吸收后迅速转化为小檗碱，从而促进小檗碱的入血吸收。
其他
在天然产物中，蒽醌常存在于高等植物的蓼科、豆科、茜草科和低等植物地衣类和菌类的代谢产物中。中药大黄和番泻叶中都含有番泻苷，其属于蒽酮苷类化合物，肠道菌群对蒽醌类化合物的代谢首先是将苷类水解成苷元，然后加氢发生氢化反应或者进一步乙酰化。2012年，宋瑞等通过体外共孵育的方法探究大鼠肠道菌大黄4种饮片水提液代谢转化情况，结果证实，大黄酸葡萄糖苷代谢转化为大黄酚，芦荟大黄葡萄糖苷代谢为芦荟大黄素。肠道菌群通过糖苷键水解、还原取代等反应能够进一步转化代谢物。此外，有研究发现，番泻素的β-葡萄糖苷结合物可以被肠道菌的β-葡萄糖苷酶水解并释放出番泻素，进一步被还原为大黄酸蒽酮，最终转化为大黄酸。大黄酸和大黄酸蒽酮通过减少结肠对钠离子和水分的吸收，并促进水的分泌，从而发挥泻下作用。
小结
中药多以口服为主，复杂的中药成分到达肠道后，与肠道微生物发生相互作用。中药中天然活性分子通过影响肠道菌群结构及其代谢物，从而发挥药理活性。肠道菌群则通过代谢转化中药活性分子对宿主健康产生影响。随着微生物学及其相关测序技术的进一步发展，诸多研究表明，肠道菌群在临床药物的吸收、代谢和药效方面均发挥了重要作用，如著名的降脂药物洛伐他汀，需要被肠道细菌化学转化为活性形式，进一步发挥药理作用。小檗碱，可以被肠道微生物转化为肠道更容易吸收的代谢产物，进而发挥功能。肠道菌群也被证明是著名降糖药二甲双胍的作用靶点之一。未来研究关键在于解析中药天然药物活性分子、肠道微生物和宿主三者之间的作用和关系，为中药药效、作用机制的研究提供新的证据和思路，同时也有助于阐明肠道微生物的功能和分子机制。