微生物代谢物抑制 HIF-2α-神经酰胺途径，减轻饮食诱导的肝脂肪变性
代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD）影响着四分之一的人口，对所有社会都构成了重大的健康和经济负担。MASLD包含多种肝脏表现，从肝脂肪变性到更具侵袭性的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），后者以坏死炎症和纤维化为特征，可进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。减缓MASLD的进展，尤其是逆转已建立的MASH，是临床治疗的重点。鉴于其复杂的病理学和目前缺乏批准的医疗干预措施，积极的饮食和生活方式方法仍然是其管理的主要选择，但由于依从性差而受到限制。调整饮食摄入量及进餐频率和饮食时间窗口，已成为改善和延缓疾病发作和衰老的有力工具。限时喂养（TRF）需要在不限制热量摄入的情况下将每日食物摄入限制在4至12小时的窗口内，被认为是一种有效的饮食和生活方式干预措施，可以改善和推迟疾病的发作。研究表明，TRF可以减轻体重，提高胰岛素抵抗，抑制肝脂质积累。然而，导致TRF益处的特定分子机制仍然难以捉摸。肠道菌群的组成是调节宿主代谢的关键因素。肠道微生物群的组成和功能容易受到饮食特征的影响，例如脂质的数量和组成。食物过度消费、食物短缺，甚至饮食周期的变化都可能影响肠道菌群。TRF可以部分恢复小鼠高脂饮食（HFD）摄食引起的肠道菌群周期性波动，增加肠道菌群多样性，影响宿主代谢，表明肠道微生物群可能在TRF的益处中发挥重要作用。微生物代谢物被认为是微生物群与宿主之间通信的关键介质，维持宿主的生理功能。
肠道微生物群和微生物代谢物是否有助于TRF对MASLD/MASH的影响仍有待探索。这项研究使用10小时TRF方案作为对MASLD患者和小鼠模型的干预措施，以探索TRF可以改善这种情况的潜在机制。发现10小时TRF后肠道菌群中的瘤胃球菌（R.torques）增加，该物种的定植足以模拟TRF对MASLD/MASH的有益影响。从机制上讲，文章发现R.torques通过其微生物代谢产物2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）抑制肠道HIF-2α-神经酰胺轴来改善MASLD/MASH。总的来说，这些结果确定了R.torques及其相关代谢物之一HMP在TRF对MASLD/MASH的有益作用中的作用，表明R.torques或HMP可能作为益生菌或作为MASLD/MASH的药物治疗开发。
研究亮点
1.TRF相关细菌R.torques通过其代谢物HMP改善MASLD/MASH
2.rtMor是一种在R.torques中鉴定出的酶，可产生HMP
3.HMP可以作为TRF模拟物，解决对禁食方案的依从性差的问题
图文赏析
图1肠道菌群的变化与TRF对MASLD的益处有关
图2 R.torques是促成TRF对MASLD益处的关键细菌种类
图3 HIF-2α-神经酰胺信号转导介导R.torques对MASLD的有益影响
图4 HMP是HIF-2α的内源性抑制剂
图5 HMP通过HIF-2α-神经酰胺轴改善HFD诱导的MASLD
图6 R.torques或HMP的给药可改善小鼠的MASH
图7 5A2F干预可增加R.torques和HMP水平
总结与意义
研究发现R.torques衍生的代谢物HMP作为一种TRF模拟物，可以抑制肠道HIF-2α-神经酰胺信号传导，从而减轻饮食诱导的肝脂肪变性。HMP来源于L-亮氨酸，很久以前就被发现是由厌氧菌产生的。然而，在瘤胃球菌中尚未发现催化以4-甲基-2-氧代戊酸为中间体形成HMP的还原酶。虽然许多细菌可以产生HMP，富含TRF的R.torques是改变最显著的HMP产生细菌，其升高的HMP水平可以通过抑制肠道HIF-2α-神经酰胺轴来改善MASLD。目前没有报道HMP与生理代谢有关，而研究表明，HMP作为一种潜在的治疗剂MASLD/MASH具有改善作用。事实上，通过对细菌进行生物工程来生产HMP可能会提供一种“药物细菌”的方法来改善这种难以治疗的疾病。确定TRF方案促进了R.torques的增长，通过HMP-HIF-2α-神经酰胺轴有助于改善MASLD/MASH的改善。这些发现加深了对肠道共生菌调节宿主代谢疾病发展机制的理解，同时提供了新的策略来模仿对大多数人来说可能难以坚持的禁食饮食制度。