肠道菌群在帕金森病中的可能发病机制、防治现状（二）
3肠道菌群在PD发病中的可能机制
3.1肠道菌群影响肠道屏障的通透性
肠道稳态的维持离不开完整的肠道屏障，肠道屏障的受损可能会导致有害物质(毒素、细菌)等进入体内，诱导肠道及全身炎症反应。研究表明，肠道菌群的失调会影响肠道屏障并增加肠道通透性。PD肠道菌群失调的主要特征之一是产生SCFAs的细菌数量减少，而SCFAs在维持肠道上皮组织的完整性方面发挥着重要作用，其数量的减少可能直接或间接地导致肠黏膜屏障的损伤和通透性的增加，使ENS更易受到病原体的侵害，引发炎症反应。李剑兰等[30]研究发现，PD患者肠道菌群结构发生变化，产生SCFAs的细菌数量减少，从而降低了SCFAs的含量；这一改变导致肠道屏障受损，肠神经更容易受到病原体的侵害，引发体内炎症，并通过肠脑轴影响CNS，进而促进PD的发生与发展。Hasegawa等[31]研究表明，PD患者粪便样本中乳杆菌属(Lactobacillus)数量相对增多，普雷沃氏菌属数量相对减少，而普雷沃氏菌属数量的减少可能会使PD患者肠道黏蛋白合成量下降，从而增加肠道的通透性，进而加速PD的发展进程。
此外，一些动物研究表明，肠道屏障的受损可能导致PD的发生与发展。研究发现，肠道通透性增加引发α-syn在肠道神经元及黑质多巴胺能神经元中的异常聚集，进而导致老年α-syn转基因小鼠出现神经元退行性改变[32]。肠道屏障的损伤与PD的发生密切相关，但确切的机制需要更多的研究来证实。
3.2肠道菌群影响神经炎症
神经炎症是PD常见的发病机制之一，而神经炎症的重要特征之一是中枢内胶质细胞的激活。胶质细胞的激活会导致促炎因子和细胞毒性分子的增加，进而损害神经元活性并导致神经退行性病变。肠道菌群失调继而影响其代谢产物，如SCFAs、LPS、TMAO、BAs的含量，导致肠道炎症，随后代谢产物和促炎因子可进入循环系统并穿过血脑屏障，从而引起神经炎症。SCFAs的减少会上调辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)发挥促炎潜能，下调调节性T细胞，增加肠道屏障的通透性，引起神经元炎症，导致神经退行性变[33]。较高水平的肠源性LPS会破坏血脑屏障的完整性，从而引发神经炎症和损伤[34]。在动物模型中，TMAO加剧了PD小鼠的运动功能障碍并且显著激活了纹状体和海马中的胶质细胞，加重了PD小鼠的神经炎症[35]。研究表明，BAs可以减少PD样病理改变，牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)预处理可以预防MPTP诱导的PD小鼠多巴胺能神经元损伤，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而起到抗神经炎症的作用[36]。
PD患者肠道菌群组成和肠道通透性改变，通过激活Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)和天然免疫应答反应，增强α-syn的炎症作用并导致α-syn的错误折叠[37]。随后错误折叠的α-syn与小胶质细胞上的TLR2结合，进而激活下游涉及髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的通路，触发肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的产生，加重神经炎症损伤[38]。因此，肠道菌群的改变可能会导致神经炎症，而抑制伴随胶质细胞活化的神经炎症，是PD的潜在治疗靶点。
3.3肠道菌群调节内分泌紊乱
肠道菌群可以通过其代谢产物及神经递质等多种因素调节内分泌紊乱，如SCFAs、GABA、5-HT等。
SCFAs可以通过内分泌途径对PD发挥保护作用。在MPTP诱导的PD小鼠中，NaB通过刺激肠道胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的分泌，激活GLP-1受体在脑内发挥神经保护作用，减轻小鼠的多巴胺能变性[39]。在鱼藤酮诱导的PD小鼠中，结肠、血清和黑质中GLP-1水平降低，经NaB干预后恢复，GLP-1可通过抑制神经炎症在PD中发挥保护作用[21]。
5-HT是一种单胺类神经递质，绝大多数的5-HT合成和分布于肠内分泌细胞中的肠嗜铬细胞，在调节认知功能和脑功能中发挥重要作用。PD患者5-HT的水平较对照组降低，与抑郁和疼痛的严重程度相关[40]。5-HT类药物对PD患者的抑郁症状有显著改善[41]。GABA是一种抑制性神经递质，可由乳酸杆菌和双歧杆菌(Bifidobacterium)产生，对于维持肠道稳定和参与微生物-肠-脑轴调节具有重要作用。研究发现，PD患者基底神经节GABA水平明显升高，而且与步态障碍程度相关，提示GABA参与PD的发病机制[42]。综上所述，肠道菌群的改变通过调控免疫系统中的神经递质来介导PD的发生发展。
以上关于肠道菌群及其代谢产物在PD发病中的可能机制或许会相互作用，共同介导PD的发生发展。简而言之，肠道菌群及其代谢物通过影响机体的肠道黏膜屏障、神经炎症、内分泌等方面参与到PD的发生发展中，相关机制图解见图1，具体机制有待进一步研究。
图1肠道菌群及其代谢产物在PD发病中的可能机制
4通过调节肠道菌群来防治PD
通常情况下，肠道菌群的构成及数量保持着一种动态平衡，维持宿主的体内稳态。然而饮食习惯、药物滥用和感染等会破坏这种平衡，进而影响宿主的肠道免疫及内分泌调节等功能，导致疾病的发生。近年来的研究表明，肠道菌群失调与PD的发生发展密切相关。目前，PD尚未找到理想的治愈手段，治疗仍以药物为主，主要是通过左旋多巴来缓解，但这些药物主要针对PD患者的运动症状，对非运动症状的疗效较为有限，甚至会加重PD患者的胃肠功能紊乱。随着近年来对肠道菌群与PD之间关系的认识，通过调节肠道菌群的结构组成来治疗PD成为热点。将失调的肠道菌群转化为健康的肠道菌群是当前肠道菌群治疗的原则。
4.1补充益生菌
研究表明，益生菌对PD患者的胃肠道症状，如便秘、腹痛腹胀等具有缓解作用。在临床试验中发现，多菌株益生菌胶囊可以帮助缓解PD患者的胃肠功能障碍，如缓解便秘和改善排便习惯，提高患者的生活质量[43]。此外，益生菌在改善PD的神经系统功能中发挥重要作用。研究发现，益生菌干预能够缓解小鼠运动功能障碍，减轻氧化应激水平，对PD小鼠的多巴胺能神经元起到保护作用[44]。以上研究表明，补充益生菌可能是PD潜在的治疗方法，但益生菌治疗PD的安全性、长期有效性及作用机制有待进一步研究。
4.2粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)
在临床研究中，经FMT后PD患者的便秘和四肢震颤情况得到缓解[45]。在动物实验中，FMT可显著缓解PD小鼠肠道菌群失调，并通过抑制神经炎症和减少TLR4/MyD88/TNF-a信号转导，对PD小鼠起到保护作用[10]。另一项研究表明，与来自健康人类供体的粪便菌群移植相比，来自PD患者的粪便菌群移植到小鼠体内会加重小鼠的运动功能障碍，并增加小胶质细胞的激活，促进神经炎症[18]。综上所述，FMT可以改善PD肠道菌群失调，调节神经炎症，进而发挥神经保护作用，但由于临床试验较少，数据有限，迫切需要更多高质量的研究数据来进一步确定FMT的安全性和有效性。
4.3饮食调整
流行病调查结果显示，饮食对于包括PD在内的神经退行性疾病的发生发展具有重要作用。研究表明，饮食可能是决定肠道菌群结构和代谢功能最主要的因素[46]。地中海饮食被认为在改善肠道菌群与减轻炎症方面具有积极作用。在一项队列研究中发现，中年时期坚持地中海饮食习惯的女性，其晚年患PD的风险显著降低，呈负相关关系[47]。地中海饮食强调摄入大量的植物性食物，摄入适量的鱼类和葡萄酒，以及富含抗炎、抗氧化作用的食物，有助于维持肠道菌群的平衡与健康。此外，饮食中大量摄入不饱和脂肪酸也会影响肠道菌群的组成，减弱炎症反应，减少氧化应激，从而减轻α-syn的聚集[48]。综上所述，通过饮食调整来改善肠道菌群可能对PD的防治具有一定潜力，但仍需要更多的研究来验证，并进一步探索更佳的饮食策略与治疗方案。
4.4中医药干预
近年来研究表明，中医药在PD的治疗中发挥重要作用。范建虎等[49]研究发现，PD患者经过柔肝通络汤治疗后，肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌含量明显增高，其作用机制可能与调节肠道菌群及脑-肠轴功能有关，并使患者血清5-HT水平明显升高和α-syn水平降低。刘畅等[50]研究发现，经术虎合剂干预后，PD小鼠运动功能得到改善，小鼠黑质神经元尼氏小体量明显增加，肠道菌群的丰富度及多样性有所提高。中医药干预可以通过靶向肠道菌群参与PD的发病进程，为PD的治疗策略提供新思路。
5小结及展望
综上所述，肠道菌群的失调与PD的发生发展密切相关。肠道菌群失调可能通过影响肠道屏障的通透性、神经炎症及内分泌紊乱等途径，并通过微生物-肠-脑轴介导PD的发生发展。因此，加强对肠道菌群的研究对PD的防治具有重要意义。利用补充益生菌、粪菌移植、进行饮食调整和中医药干预等策略旨在恢复肠道菌群正常构成，改善PD症状，但其潜在的理论机制与临床疗效需进一步研究。
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