DNA甲基化是什么意思？DNA甲基化转移酶与生长抑制（二）
2.4阻止新血管生成
在胶质母细胞瘤中，miR-137基因启动子区低甲基化可上调其表达水平，进而降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平，防止血管网形成，最后抑制瘤细胞的生长。DNMTs抑制剂5-氮-2′-脱氧胞苷可降低膀胱癌T24细胞中VEGF-C、VEGFR-3、MMP-2和MMP-9的表达水平，从而抑制血管生成，猜测5-氮-2′-脱氧胞苷可能通过直接影响这些基因的甲基化水平或间接影响其上游通路基因的甲基化水平来影响基因表达，进而调控血管的生成。组织金属蛋白酶抑制剂3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-3,TIMP3)可拮抗金属蛋白酶的活性，抑制肿瘤血管形成。皮肤黑色素瘤淋巴结中TIMP3基因表达下调，部分是由TIMP3基因启动子区高甲基化引起的。上述表明，诱导TIMP3基因低甲基化可上调TIMP3的表达水平，进而抑制血管形成。鼻咽癌细胞中白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)激活蛋白激酶B(AKT1)信号通路，导致DNMT1蛋白的积累，从而提高E-黏着素(E-cadherin)启动子区域甲基化水平，沉默E-cadherin的表达，进而抑制血管生成。因此，DNA甲基化可影响血管生成相关因子的表达，进而阻止肿瘤血管的生成来抑制瘤细胞的生长。但在动物生长发育中，外界刺激是否能通过DNA甲基化来影响血管生成，从而间接抑制机体生长，尚待研究。
2.5 DNA甲基化转移酶与生长抑制
研究发现，抑制DNMTs的表达和活性可减缓细胞生长。DNMT3b的低表达可降低细胞生长和凋亡相关基因如DAPK、Bax和RASSF1A启动子区域的甲基化水平，上调这些基因的表达，进而抑制膀胱癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡，最终抑制癌细胞生长。此外，DNMT3b表达的下调也可使Bcl-2启动子区去甲基化，但Bcl-2基因的表达水平却下调，故Bcl-2的表达下调的机制有待进一步探讨。DNMT1的高表达促进h69r和h82r细胞中PD-L1基因的表达，但抑制DNMT1和PD-L1的表达可有效减慢细胞生长。前列腺癌中雌激素β受体(ERβ)启动子区甲基化可沉默该基因的表达，且DNMTs抑制剂双硫仑(FSD)及其衍生物通过抑制DNMTs的活性，使ERβ去甲基化，进而抑制前列腺癌细胞的增殖，最终导致癌细胞生长抑制。在肺癌细胞中，天然裂木脂素(peperomin E)直接与DNMT1的活性结构域相互作用，抑制DNMT1的表达和生物活性，从而降低全基因组甲基化水平，进而激活肿瘤抑制基因，如APC、RUNX3和p16Ink4，促进细胞凋亡和阻滞细胞周期的进程，引起细胞生长抑制。综上所述，抑制DNMT1或DNMT3b的表达和活性可间接减缓细胞生长，这将在癌症的治疗中起到理论指导作用。
此外，人冠状动脉平滑肌细胞中hsa-miR-1264可结合DNMT1基因的3′-UTR区，进而沉默DNMT1的表达，使细胞因子信号传导抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS3)启动子区CpG岛低甲基化，导致SOCS3表达增加。同时，SOCS3表达的下调可抑制细胞增殖，使细胞生长缓慢，该研究表明，DNMT1表达的上调也可间接抑制细胞生长，故DNMT1在癌细胞的生长中起到双重调控作用。
受精卵发育成胚胎的过程中，基因组经历亲代的DNA去甲基化及DNA甲基化模式的重新建立。在胚胎随后的发育中，组织特异基因可选择性去甲基化而形成特异表达细胞类型，进而促进胚胎发育。故DNMT基因的缺失会影响胚胎早期发育和多个器官的形成及分化，进而导致胚胎发育迟缓甚至出现畸形胎。在鸡胚胎发育的过程中，DNMTs的mRNA与蛋白表达水平随胎龄增加，IGF-2和TNF-α启动子区甲基化水平在胚胎发育中也起着重要作用。
综上所述，DNMTs的异常变化可间接影响某些基因的表达，进而调控细胞生长。此外，DNMTs的缺乏可影响胚胎正常生长发育。
2.6 miRNA基因的甲基化与生长抑制
与细胞生长有关的miRNA基因CpG岛高甲基化，使miRNA表达下调，影响细胞正常生长。抑癌基因的低甲基化也可抑制细胞生长。如受DNA甲基化调控的miR-503可抑制血管生成因子FGF2和VEGF的生成，同时靶向CDK4，进而阻滞细胞周期、促进细胞凋亡和抑制细胞增殖，引起细胞生长抑制。因基因低甲基化而激活的miR-29a和miR-1256可下降TRIM68和PGK-1基因的表达水平，进而抑制癌细胞生长。说明DNA甲基化能调控某些miRNA的表达，影响mRNA的翻译，直接或间接影响细胞的生长。这些miRNA可能成为癌症诊断的标志物或治疗的靶标，此外，许多miRNA的作用机制还有待研究，而这些miRNA与DNA甲基化之间的关系也值得深入揭示。
3、总结与展望
DNA甲基化与生长抑制在疾病发生、发展及抗肿瘤的机制中发挥重要作用，已成为近年来研究的一大热点。尽管已经揭示DNA甲基化与生长抑制密切相关，一方面，DNA甲基化通过影响生长相关激素的生成导致机体生长缓慢，同时，DNMTs的缺乏与动物胚胎生长发育迟缓有密切联系；另一方面，DNA甲基化在癌细胞的生长抑制中尤为重要。但DNA甲基化与营养代谢性、慢性中毒性等因素引起的机体生长缓慢是否有关，需要在不同的物种上去进一步研究。此外，DNA甲基化在三维空间结构上对基因组相关基因表达调控与癌症的发生、发展和治疗的关系等尚未得到清晰阐明。近年来，DNA甲基化标志物已经作为癌症治疗的靶点，而DNA甲基化抑制剂在不久的将来可能成为癌症治疗一种重要手段。研究DNA甲基化在生长抑制中的机制，将为促生长药物与抗癌药物的研发奠定基础，也将为人类疾病的治疗提供一种新的理论和方法。
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