磷霉素钠联合临床常用抗菌药物对医院感染中常见病原菌体外抗菌活性——结果、结论
2结果
2.1磷霉素钠及对照药单药药敏结果
除万古霉素，磷霉素钠及其他对照药对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的抗菌作用均较甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MSSA)有所下降。对于碳青霉烯类抗生素敏感且不产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs)肺炎克雷伯菌，磷霉素和对照药均显示出很好的体外抗菌活性。对于碳青霉烯类抗生素不敏感和ESBLs阳性菌株，头孢呋辛和头孢曲松均高度耐药，但磷霉素仍表现出一定抗菌活性，MIC50≤32 mg/L。对于铜绿假单胞菌，磷霉素对亚胺培南敏感或不敏感菌株的抗菌作用基本一致，但对照药均受亚胺培南敏感性下降影响，对亚胺培南不敏感菌的抗菌活性低于敏感菌株。见表1。
表1磷霉素钠及对照药对不同菌种的MIC结果(mg/L)
2.2磷霉素钠联合药敏结果
对于MRSA，磷霉素钠与多个常用抗菌药物表现出较好的协同作用，协同率>43%。此外，磷霉素钠与苯唑西林、庆大霉素联合，对MSSA也有较好协同作用，协同率>49%，但磷霉素钠与庆大霉素联合对MRSA的协同率仅5.2%，低于MSSA菌株。见表2。磷霉素钠与头孢呋辛、头孢曲松联合，对碳青霉烯敏感ESBLs阴性肺炎克雷伯菌的协同率高于对碳青霉烯不敏感的菌株。对于亚胺培南敏感铜绿假单胞菌，磷霉素与左氧氟沙星和头孢他啶的协同率>60%，与阿米卡星协同率为36.4%；对于亚胺培南不敏感铜绿假单胞菌，磷霉素钠与各药物的协同作用弱于敏感菌株；但与亚胺培南联合无论铜绿假单胞菌对亚胺培南是否敏感，其协同率均为41.8%。按照标准Ⅰ，磷霉素钠与万古霉素联合，对MSSA和MRSA均是相加或无关。对于ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和亚胺培南不敏感铜绿假单胞菌也以相加和无关为主。按照标准Ⅱ，除协同外，均为无关。见表3。
表2磷霉素钠体外联合其他药物对金黄色葡萄球菌的药敏结果[株数(%)]
表3磷霉素钠体外联合其他药物对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的药敏结果[株数(%)]
3讨论
与磷霉素有关的联合药敏报道很多，由于磷霉素独特的作用机制及较好的抗菌活性，使得其从理论上具有更大的与其他抗菌药物产生协同作用的可能。对于MRSA，磷霉素与头孢孟多、头孢唑林等多数头孢类药物，碳青霉烯类，米诺环素和利奈唑胺具有协同作用，协同率在50%以上；与青霉素类的协同率为10%～30%；而与庆大霉素、甲氧苄氨嘧啶的协同率小于10%；与夫西地酸、利福平、万古霉素在不同研究中结果不一致。本研究中，磷霉素与苯唑西林对MRSA表现出较好的协同作用，协同率74.1%，优于之前报道的18.7%。
对于肠杆菌科细菌，近年来联合药敏研究多集中于产ESBLs及碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌。多数研究显示磷霉素与碳青霉烯类、氨曲南有协同作用；其次与氨基糖苷类、替加环素也有部分协同，但协同率多在50%以下；与多粘菌素协同率多在20%以下且有个别拮抗报道。本研究结果显示，对于产酶耐药的肺炎克雷伯菌，磷霉素钠与喹诺酮类，四环素类，第二、三代头孢菌素协同率基本低于20%，提示针对此类耐药菌，磷霉素与上述几种抗菌药物的联合应用协同效果有限。对于碳青霉烯类耐药或多重耐药铜绿假单胞菌，磷霉素与第三、四代头孢菌素，氨曲南，碳青霉烯类，氨基糖苷类，喹诺酮类和多粘菌素等多种药物均有联合药敏研究报道，结果不尽相同。虽然磷霉素与上述药物均有协同作用，但协同率通常低于50%。本研究中，对于亚胺培南不敏感铜绿假单胞菌，磷霉素与左氧氟沙星和亚胺培南有36.4%～41.8%的协同率。
对于联合药敏结果的判定，以往常用标准Ⅰ，即协同、相加、无关和拮抗4段法。但考虑到MIC测定为二倍稀释法，同一株细菌的MIC值不同次测定时可能出现±1个稀释度的变化，因而，近年来国外较推崇标准Ⅱ，即协同、无关和拮抗3段法。本研究中将两种判定结果均展示以供比较。已有的联合药敏报道显示，研究者通常关注的是协同率与拮抗率，而两种判定中协同标准是一致的，因此不同标准对最终定性影响不大。
磷霉素与其他抗菌药物联合应用的临床研究显示，对于碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染患者的治疗也展现出较好的临床效果。
总之，磷霉素钠对临床常见耐药菌，如MRSA、产ESBLs肺炎克雷伯菌等仍有较好的抗菌作用，且与多种其他类抗菌药物可产生协同作用，提示针对耐药菌所致感染，在有限的治疗手段中，含磷霉素的联合用药不失为一种选择。如何采用简便的方法测定联合药敏，满足临床需求，也日益受到重视。未来如能更深入地开展协同机制研究，并引入临床数据，考察体外与临床相关性，将对临床联合用药的选择更有指导意义。
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