口腔微生物与唇腭裂及唇腭裂患者易感疾病有何关联（一）
摘要：唇腭裂患者是龋病、牙周病、中耳炎、上下呼吸道感染等疾病的易感人群，其健康状况受到广泛关注。口腔微生物在唇腭裂患者易感疾病的发生、发展中扮演着重要角色，同时其也影响唇腭裂手术的预后，甚至序列治疗效果。目前研究发现，唇腭裂患者与健康人群相比，其口腔微生物群落组成具有明显差异性，且变形链球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等口腔常见微生物的丰度显著高于健康人群。防治唇腭裂的易感疾病及术后感染对临床工作具有重要意义。文章就口腔微生物与唇腭裂及唇腭裂患者易感疾病的相关性研究进展做一综述，以期为唇腭裂患者易感疾病的临床防治及合理用药提供参考。
人类口腔中定植着种类繁多的微生物，且微生物群落与宿主间处于平衡稳态。当口腔内解剖结构改变时，易导致菌群失衡，从而引发多种口腔感染性疾病，甚至影响全身健康。唇腭裂是常见的先天性颅面发育畸形，由于其伴有颌面部形态、结构及功能等多方面的缺陷，因而更易受到口腔菌群变化的影响，增加罹患其他疾病的风险。口腔中致病菌或机会性致病菌的感染是唇腭裂患者局部和全身疾病及唇腭裂术后并发症发生的潜在危险因素。唇腭裂手术前后的口腔微生物群落组成与手术预后有着显著关联。唇腭裂患者的口腔微生物特征对于识别与全身性疾病潜在关联的致病菌和共生菌具有重要价值。若能通过口腔微生物的变化防治唇腭裂患者易感疾病及术后并发症，将对临床工作具有重要意义。本文在现有相关研究的基础上对口腔微生物与唇腭裂及唇腭裂患者易感疾病的相关性进行综述。
1唇腭裂患者的口腔微生物特征
口腔是与外界连接呼吸道及消化道的通道，为微生物的定植提供了适宜的温度、湿度和营养源。不同的口腔部位，因其解剖结构差异而含氧浓度不同，其微生物特征也不尽相同。口腔微生物群与宿主微环境之间的相互作用，维持着口腔微生态的动态平衡。口腔微生态一旦失衡，不仅会导致龋病、牙周病等口腔疾病，还会引起糖尿病、心血管疾病等全身系统疾病。
唇腭裂患者口鼻腔的结构功能缺陷，使其口腔微生态系统紊乱，口腔微生物群落的发展更为复杂。有学者认为可能是由于细菌在多物种群落中存在时能够改变其他病原体的毒力和基因表达，使得共生和潜在致病微生物大量增加。研究发现，健康新生儿的口内近乎无菌，出生后开始逐渐建立口腔正常微生物群落。经检测，新生儿口腔中的早期定植微生物主要为各种链球菌。但唇腭裂患儿从出生到3岁，其口内的乳杆菌、变形链球菌、酵母菌、白色念珠菌的检出率都显著高于同年龄段的健康儿童。此外，另有研究也表明，唇腭裂患儿有着更高的潜在致病微生物定植量，尤其是白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、乳杆菌和变形链球菌等，并认为这可能会显著增加龋病、牙周病等感染性口腔疾病，以及口鼻瘘、腭瘘、牙槽移植骨感染吸收等术后并发症的发生。关于经过修复手术的唇腭裂患者与健康人群的微生物群落是否存在差异，最近研究报道，学者们通过高通量测序比较分析了口鼻瘘术后唇腭裂患者与健康人群的口腔微生物群落，发现唇腭裂患者仍然与健康人群存在显著差异，奈瑟菌属、卟啉单胞菌属、链球菌属、嗜血杆菌属等数量增加，表明仅靠解剖修复可能不足以协调唇腭裂患者和健康人群之间口腔微生物生态系统的差异。
2口腔微生物影响唇腭裂治疗及预后
口腔微生物感染可使任何手术复杂化，了解唇腭裂患者的潜在致病菌可进行适当的风险管理，对唇腭裂手术的成功意义重大。
2.1白色念珠菌
白色念珠菌是口内常见的机会性病原体，能与其他常见致病菌交互作用，具有明显影响口腔微生物生态与宿主之间平衡的潜力，与牙周病、口腔黏膜感染、面部间隙感染等口腔疾病的发生密切相关。唇腭裂患者异常的口鼻交通，使其更易积聚菌斑，导致潜在毒力强的白色念珠菌定植显著增加。
鼻牙槽矫治是唇腭裂序列治疗的重要一环，其是奠定唇腭裂手术成功的基础。然而研究发现，通过不同时期采集鼻牙槽矫治器的拭子样本，发现其极易黏附白色念珠菌，显著增加了白色念珠菌的定植，降低了唇腭裂患者口腔黏膜的保护能力；患者使用鼻牙槽矫治器成为了潜在感染源，其会增加术后感染概率，影响手术效果。最近研究报道，有学者在矫治器中掺入了氯己定纳米材料并评估其抗菌功效，发现其可有效杀菌，是减少微生物感染的有效预防方法。此外，学者们通过对唇腭裂患儿术前裂隙处及术后修复处进行拭子采样并行体外抗真菌药敏试验，发现两性霉素B、制霉菌素和氟康唑可有效降低白色念珠菌的定植，且随着手术时间的推移，白色念珠菌的数量和种类显著减少。由此提示，正确使用抗生素可有效减少真菌的口内定植，降低感染的可能，有助于获得理想的手术效果。
2.2金黄色葡萄球菌
金黄色葡萄球菌是口腔颌面部感染的主要致病菌，同时也影响唇腭裂修复术后的创口愈合。牙槽突裂植骨术区创口的炎症和感染是导致骨移植物吸收量高、成骨不良的主要因素。金黄色葡萄球菌作为口腔感染的常见细菌，在骨移植术区感染创口细菌培养中表现出显著的检出率，可见其在术区创口炎症中发挥重要作用。此外，研究发现唇腭裂患者口腔中的金黄色葡萄球菌显著高于健康人群，且在鼻腔中有更高的检出率；而在腭裂修补术后发现金黄色葡萄球菌的口内定植量明显减少，可推测裂隙关闭后含氧量的改变可能减少了细菌的定植，但不可否认术前致病菌的控制很有必要。
2.3其他微生物
口腔感染常为多种致病菌的混合感染，可导致唇腭裂术后并发症，如腭瘘、口鼻瘘等情况发生，严重影响手术效果。研究报道，通过术前鼻拭子细菌培养发现，当卡他莫拉菌呈阳性表达时，唇腭裂术后创口常愈合不良，口鼻瘘的发生率明显上升。此外，通过Meta分析也证明了与唇腭裂术后创口愈合不良密切相关的微生物，如卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎克雷伯菌、白色念珠菌和热带念珠菌等。因此，对患者术前进行口鼻咽部潜在致病微生物的控制是有必要的，以降低术后并发症发生风险。