肠道粪便微生物与结直肠癌有何关联？
结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着生活水平的提高、饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈上升趋势，其中年轻结直肠癌发病率的上升尤为显著。值得注意的是，年轻结直肠癌中仅有1/4患者有明确的家族遗传变异，这部分人群有可能通过遗传筛查实现早筛。但是，其余年轻患者因为未达到筛查年龄而不被作为常规结直肠癌筛查对象，同时也不是遗传性肠癌提前筛查对象，发现时常常已经到进展期或者晚期。因此，研究年轻结直肠癌发病机制并制定新的筛查策略是全球肿瘤医生亟需解决的难题。
近年来，肠道微生物与结直肠癌的发病的关系备受关注。国内外多个大型队列研究相继揭示与结直肠癌发病密切相关的肠道微生物特征，及其在结直肠癌早筛中的潜力。然而，这些研究主要针对结直肠癌全人群，年轻患者的比例较低，少有以年轻结直肠癌为对象的研究。因此，进一步以年轻结直肠癌患者为研究对象，探索年轻患者的肠道微生物特征，有望为年轻结直肠癌发病机制提供新的线索。
本研究纳入并分析了就诊于中山大学肿瘤防治中心的460例肠癌患者（包括167例年轻肠癌，占比36.3%）的粪便宏基因组数据以及复旦大学附属肿瘤医院公开发表的200例粪便宏基因组数据。虽然两个中心的标本存在地域和实验技术的偏差，但其分析结果共同揭示了与结直肠癌相关联的菌群特征。四个细菌物种一致性地富集在年轻肠癌和老年肠癌中，包括Clostridium symbiosum（共生梭菌）、Hungatella hathweayi（哈撒韦梭菌）、Parvimonas micra（微小单胞菌）、Peptostreptococcus stomatis（口腔消化链球菌）。这四个细菌在既往研究中已被多次报道与结直肠癌关联。
四个细菌物种在年轻和老年结直肠癌中表现出一致性的富集信号
具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum,Fn）是结直肠癌与肠道微生物研究中热度最高的一个细菌。研究者利用高深度宏基因组数据，在菌株层面对Fn及其近源物种动物梭杆菌（Fusobacterium animalis,Fa）进行了深度解析，发现在结直肠癌患者的粪便中Fa的出现率和相对丰度都高于Fn。既往研究表明，Fn可以通过粘附蛋白附着到宿主细胞，引起DNA损伤。fadA基因是粘附蛋白的一个编码基因，被称为毒力因子。在仅含有Fn或Fa的CRC患者中，研究者发现fadA基因的含量没有差异，表明Fn和Fa菌株很可能都携带有fadA毒力因子。
肠癌患者粪便中Fn及Fa菌株与毒力因子fadA的关系
最后，研究者整合本中心以及其他公开的结直肠癌粪便宏基因组数据，总共1922份标本，使用机器学习方法分别构建针对年轻和年老肠癌的分类器，并验证分类效果。基于不同训练样本集的分类器，对年轻肠癌和老年肠癌都具有优秀的预测效果。这一发现进一步突显了粪便微生物在结直肠癌（尤其是年轻肠癌）筛查中的巨大潜力。
基于肠道微生物宏基因组的结直肠癌分类器对年轻和老年肠癌的判别效果
这一研究成果拓宽了我们对结直肠癌与肠道微生物关系的理解，并进一步显示了粪便微生物在结直肠癌筛查中的潜在应用价值。未来，肠道微生物有望成为年轻人结直肠癌风险的早期预警工具。