肠道微生物在肿瘤的精准治疗中具有巨大利用价值
近来研究发现肠道微生物的代谢产物不仅是调控肿瘤细胞信号通路的关键因子，更是重塑肿瘤微环境（TME）和调节抗肿瘤免疫的重要枢纽（图1），在肿瘤的精准治疗中具有巨大利用价值。肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸是多种消化道肿瘤的抑制因子。其中，丁酸盐可增加调节性T细胞（Treg）和白细胞介素（IL）-10分泌量。丙酸盐能减少和IL-17和IL-22的分泌量，抑制巨噬细胞引发的炎症反应，预防肿瘤发生。肌苷也是一种重要的代谢产物，能显著提高Th1细胞在黑色素瘤、膀胱癌等多种肿瘤中的抗肿瘤能力。
图1 TME中免疫和炎症反应主要由免疫细胞和细胞因子介导，微生物代谢产物起重要的调节作用
微生物的代谢产物可通过重塑TME，改善放疗的抗肿瘤疗效。例如：丙酸、吲哚-3-羧醛有助于减轻放疗的副作用，从而提高生存率。短链脂肪酸虽可能预防肿瘤发生，但会削弱放疗疗效。使用万古霉素杀灭小鼠肠道中产生短链脂肪酸的细菌，即可增强放疗的抗肿瘤疗效。
微生物代谢产物也会影响化疗的有效性和安全性（图2）。研究表明，微生物能改变多种化疗药物活性。例如：多种肠道微生物存在β-葡萄糖醛酸酶（GUSB）可将伊立替康代谢为活性产物SN-38，对肠上皮细胞产生极强的毒副作用，并能增加梭杆菌、变形菌和肠杆菌科的丰度，加重腹泻和肠道炎症。因此，杀灭上述肠道微生物对GUSB发挥靶向抑制作用，是更加安全的治疗方案。又如，吉西他滨广泛运用于胰腺导管癌、膀胱肿瘤和转移性三阴性乳腺肿瘤等恶性肿瘤的治疗，伽马变形菌门能其失活并诱导耐受。联用环丙沙星可以消除对吉西他滨的耐药作用。再比如，5-氟尿嘧啶（5-FU）可用于治疗多种消化道肿瘤。大肠杆菌和具核梭杆菌可将其转化为无活性的二氢氟尿嘧啶，导致耐药，与较短的无复发生存期相关。
图2肠道微生物及其代谢产物参与药物代谢，改变毒性、抗肿瘤疗效和耐受性
肠道微生物群深刻影响宿主免疫，其代谢产物还可能是免疫治疗的佐剂，促进免疫治疗疗效。例如，双歧杆菌可以促进DC对CD8+T细胞的激活，鼠李糖乳杆菌可以激活产生IFN-γ+的树突状细胞。长双歧杆菌、产气柯林斯菌属和屎肠球菌丰度的增加也与黑色素瘤对伊匹木单抗的敏感性增强相关。短链脂肪酸、胆汁酸和肌苷等代谢产物，还可通过血液和淋巴运输到远端肿瘤，在重塑肿瘤免疫微环境中发挥作用。一方面，乙酸、丙酸和丁酸，能够抑制慢性炎症。另一方面，丁酸抑制组蛋白去乙酰化酶，导致肝癌中CD8+T细胞增加和Treg减少。肌苷通过激活T细胞上的腺苷受体来增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。
总之，迄今已有多项研究证明肠道微生物及其代谢物通过调节TME及相关信号通路、DNA损伤修复、关键蛋白的表观遗传修饰等多种机制以及改变抗肿瘤药物的毒性或耐药性以影响肿瘤的进展或改变放化疗和免疫治疗的疗效。因此，利用微生物代谢物改善抗肿瘤治疗疗效，探究其中的因果机制，探索代谢物之间的协同或拮抗作用，有望在肿瘤治疗中迎来新突破。
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